hidroxiureia Blau Farmacêutica S.A. Cápsulas 500mg hidroxiureia Medicamento Genérico, Lei n° 9.787, de 1999. APRESENTAÇÕES A hidroxiureia é apresentada na forma farmacêutica de cápsulas de 500 mg em blíster com 100 cápsulas. VIA DE ADMINISTRAÇÃO: ORAL USO ADULTO COMPOSIÇÃO Cada cápsula contém................................................................................................................. 500 mg de hidroxiureia. Excipientes: fosfato de sódio dibásico, ácido cítrico, estearato de magnésio e lactose. INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE 1. INDICAÇÕES A hidroxiureia é indicada para o tratamento de leucemia mielocítica crônica resistente1 e melanoma2 . . A hidroxiureia, em combinação com radioterapia, é também indicada para o tratamento de carcinoma de células escamosas primárias (epidermoides) de cabeça e pescoço1 (excluindo os lábios) e carcinoma de colo uterino2 . 1 CID C92.1 – Leucemia mieloide crônica; 2 CID C43 – Melanoma maligno da pele; 3 CID C01 – Neoplasia maligna da base da língua; 3 CID C02 – Neoplasia maligna de outras partes e de partes não especificadas da língua; 3 CID C03 – Neoplasia maligna da gengiva; 3 CID C04 – Neoplasia maligna do assoalho da boca; 3 CID C05 – Neoplasia maligna do palato; 3 CID C06 – Neoplasia maligna de outras partes e de partes não especificadas da boca; 3 CID C09 – Neoplasia maligna das amígdalas; 3 CID C10 – Neoplasia maligna da orofaringe; 3 CID C11 – Neoplasia maligna da nasofaringe; 3 CID C12 – Neoplasia maligna de seio piriforme; 3 CID C13 – Neoplasia maligna da hipofaringe; 4 CID C53 – Neoplasia maligna do colo do útero. RESULTADOS DE EFICÁCIA Tratamento da Leucemia Mieloide Crônica (LMC) Um estudo randomizado, controlado, comparou hidroxiureia e bussulfano para o tratamento da LMC. A sobrevida média foi de 45 meses para bussulfano e de 58 meses para hidroxiureia (p=0.008). As taxas de sobrevida em 5 anos foram de 32% e 44%, respectivamente. Uma metanálise com dados individuais do Chronic Myeloid Leukemia Trialists' Collaborative Group (2000) incluiu 3 estudos randomizados e comparou 812 pacientes tratados com hidroxiureia ou bussulfano. A análise foi feita por intenção de tratamento. No grupo que apresentava cromossomo Philadelphia positivo (690 pacientes), foi observada sobrevida em 4 anos de 45,1% para o grupo tratado com bussulfano versus 53,6% para o grupo que recebeu hidroxiureia, com benefício absoluto de 8,5% (IC 95%, 0,1-16,9; p=0,01). Concomitante à Radioterapia em Câncer de Colo Uterino Piver (1989) realizou um estudo randomizado, duplo-cego, com 25 pacientes portadoras de carcinoma de colo de útero em estágio IIIB (FIGO) para comparar hidroxiureia e placebo, concomitantes à radioterapia pélvica. Foi realizada avaliação de toxicidade e sobrevida. A sobrevida livre de doença em 5 anos foi de 54% para o grupo tratado com hidroxiureia e de 18% para o grupo que recebeu placebo. O Gynecologic Oncology Group (Stehman, 1993) realizou um estudo randomizado que comparou hidroxiureia e o misonidazol (radiossensibilizante) concomitantes à radioterapia em pacientes com carcinoma de colo uterino nos estágios IIB a IVA. Foram randomizados 157 Blau Farmacêutica S/A. pacientes para o grupo do misonidazol e 137 para o grupo da hidroxiureia. Foi realizada análise de sobrevida livre de progressão e sobrevida global. A sobrevida livre de progressão em 5 anos foi de 52,8% no grupo que recebeu hidroxiureia e 42,4% no grupo tratado com misonidazol (p=0,05). A sobrevida global foi de 52,9% para hidroxiureia versus 43,9% para o misonidazol (p=0,066). Outra metanálise da Cochrane Database realizada em 2005 avaliou o benefício da radioterapia concomitante à radioterapia comparada àquela isoladamente. Foram incluídos estudos randomizados que comparavam radioterapia exclusiva em câncer de colo uterino localmente avançado versus radioterapia e esquemas diferentes de quimioterapia concomitantes. Foram incluídos estudos com hidroxiureia e estudos onde também foi realizada quimioterapia adjuvante. Estudos que utilizaram radiossensibilizantes e radioprotetores no braço experimental não foram incluídos. Nessa metanálise, foram incluídos 4580 pacientes de 19 trabalhos originais. Como resultado principal, observou-se que a quimioterapia concomitante à radioterapia foi superior à radioterapia exclusiva, independente da quimioterapia incluir ou não platina, com benefício absoluto de 10% para sobrevida global e 13% para sobrevida livre de progressão. Concomitante à Radioterapia em Câncer de Cabeça e Pescoço Richards (1969) realizou um estudo randomizado, duplo-cego, para avaliar a eficácia de hidroxiureia concomitante à radioterapia em carcinoma de cabeça e pescoço sem tratamento prévio. Foram randomizados 40 pacientes, 20 no grupo 1 (placebo e radioterapia) e 20 no grupo 2 (hidroxiureia e radioterapia). Em relação aos pacientes avaliáveis, observou-se 100% de regressão tumoral em 7 dos 9 pacientes que receberam hidroxiureia, comparado com 1 dos 7 pacientes que receberam placebo. A regressão tumoral mais significativa foi observada nos linfonodos. Diversos artigos avaliaram a administração concomitante de fluoruracila e hidroxiureia com a radioterapia em pacientes com câncer de cabeça e pescoço. Uma vez que esses medicamentos são seletivamente tóxicos para as células durante a fase S, que é uma fase relativamente radiorresistente do ciclo celular, estas podem superar a resistência à radioterapia. Essa mesma combinação também foi avaliada associada ao paclitaxel e à cisplatina, em relação à sobrevida e toxicidade. A sobrevida livre de progressão em 3 anos variou entre 62% e 72% e a sobrevida global em 3 anos entre 55% e 60%. Garden (2004) realizou um estudo randomizado fase II avaliando 3 esquemas de quimioterapia combinados à radioterapia pelo Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) em pacientes com carcinoma epidermoide de cabeça e pescoço nos estágios III ou IV (cavidade oral, hipofaringe e orofaringe). Os grupos foram divididos em: braço 1 (cisplatina e fluoruracila infusional), braço 2 (hidroxiureia e fluoruracila infusional) e braço 3 (paclitaxel e cisplatina semanais). Os 3 grupos receberam radioterapia na dose de 70cGy em 35 frações. Foi realizada avaliação de resposta, sobrevida livre de doença, sobrevida global e toxicidade em 231 pacientes. A taxa de reposta completa foi de 76% no grupo 1, 75% no grupo 2 e 82% no grupo 3. A sobrevida livre de doença em 2 anos foi de 38,2% para o braço 1, 48,6% para o braço 2 e de 51,3% para o braço 3. A sobrevida global em 2 anos foi de 57,4% no braço 1, 69,4% no braço 2 e 66,6% no braço 3. O RTOG (Spencer, 2008) realizou um estudo prospectivo fase II multi-institucional para avaliar o tratamento com re-irradiação concomitante à quimioterapia com hidroxiureia e fluoruracila em bolus em pacientes com carcinoma escamoso de cabeça e pescoço recidivado ou com segundo tumor primário em área previamente irradiada. Foram avaliados 79 pacientes, dos 86 incluídos, em relação à toxicidade e sobrevida. Foi observada sobrevida em 2 anos de 15,2% e de 3,8% em 5 anos. Os pacientes que terminaram a radioterapia inicial havia mais de 1 ano apresentaram maior sobrevida quando comparados aos que foram tratados havia menos de 1 ano (sobrevida média 8,8 meses versus 5,8 meses; p=0,036). Tratamento do Melanoma Maligno Metastático Hellmann (1974) realizou uma revisão do tratamento do melanoma com quimioterápicos, entre eles a hidroxiureia. A taxa de resposta com hidroxiureia isolada em 232 pacientes portadores de melanoma metastático foi de 24%. Cassileth (1967) avaliou o tratamento com hidroxiureia em 14 pacientes portadores de melanoma avançado, mas não foi observada resposta objetiva com esse agente isolado. No entanto, 3 pacientes que realizaram o tratamento concomitante à radioterapia em sistema nervoso central para metástases cerebrais tiveram redução das lesões, sugerindo potencial efeito radiossensibilizador. Carter (1976) randomizou 270 pacientes portadores de melanoma metastático e comparou os seguintes esquemas de quimioterapia: dacarbazina isolada; dacarbazina, lomustina e vincristina; dacarbazina, carmustina e vincristina; e dacarbazina, carmustina e hidroxiureia. Foram avaliados 243 pacientes em relação à taxa de resposta, toxicidade e sobrevida. Não foram observadas diferenças entre os quatro braços de tratamento. A taxa de resposta foi 17,3% para pacientes avaliáveis e 15,5% para todos os pacientes que entraram no estudo. POSOLOGIA E MODO DE USAR Blau Farmacêutica S/A. A posologia deve ser baseada no peso real ou ideal do paciente, levando-se em conta o menor valor. hidroxiureia deve ser administrado por via oral. Tumores Sólidos Terapia intermitente: 80 mg/kg administrados por via oral como dose única a cada três dias. Terapia contínua: 20 - 30 mg/kg administrados por via oral em dose única diária. O esquema de dosagem intermitente pode oferecer a vantagem de reduzir a toxicidade (por exemplo: depressão da medula óssea). Terapia concomitante com irradiação (Carcinoma de cabeça e pescoço e colo uterino): 80 mg/kg administrados por via oral em dose única a cada três dias. A administração de hidroxiureia deve ser iniciada no mínimo sete dias antes do começo da irradiação e continuada durante a radioterapia e daí em diante, indefinidamente, contanto que o paciente seja mantido sob observação adequada e não evidencie nenhuma toxicidade incomum ou grave. Leucemia Mielocítica Crônica Resistente Terapia contínua: 20-30 mg/kg administrados por via oral como uma dose única diária. Um período adequado de estudo para a determinação da eficácia de hidroxiureia é de 6 semanas. Se houver resposta clínica aceitável, deve-se continuar o tratamento indefinidamente. O tratamento deve ser interrompido se o número de leucócitos diminuir para menos de 2.500/mm3 , ou a contagem de plaquetas for inferior a 100.000/mm3 . Nestes casos, a contagem deve ser reavaliada após 3 dias e a terapia reiniciada quando os valores voltarem ao normal. A recuperação hematopoiética é, geralmente, rápida. Se não ocorrer recuperação imediata durante o tratamento associado entre hidroxiureia e a radioterapia, esta última também pode ser interrompida. A anemia, mesmo se grave, pode ser controlada sem interrupção da terapia com hidroxiureia. Insuficiência renal Como a excreção renal é uma via de eliminação, deve-se considerar a redução da dose de hidroxiureia nesta população (ver 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS). Monitoramento intenso dos parâmetros hematológicos é recomendado. Insuficiência hepática Não há dados que forneçam orientação específica para ajuste de dose em pacientes com disfunção hepática. Monitoramento intenso dos parâmetros hematológicos é recomendado. Pacientes idosos Pacientes idosos podem ser mais sensíveis aos efeitos de hidroxiureia e podem precisar de regimes terapêuticos com dosagens mais baixas. (ver 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES). Terapia concomitante O uso de hidroxiureia em associação com outros agentes mielossupressores pode necessitar de ajuste de dose. Como a hidroxiureia pode aumentar o nível sérico de ácido úrico, pode ser necessário o ajuste da dose de medicamentos uricosúricos. A hidroxiureia deve ser administrado cuidadosamente em pacientes que tenham recebido recentemente radioterapia extensa ou quimioterapia com outros medicamentos citotóxicos (ver 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e 9. REAÇÕES ADVERSAS). Alterações gástricas graves, como náusea, vômitos e anorexia, resultantes do tratamento associado, podem ser habitualmente controladas pela interrupção da administração de hidroxiureia. Dor ou desconforto proveniente da inflamação das mucosas no local irradiado (mucosite) são usualmente controlados por medidas como anestésicos tópicos e analgésicos administrados por via oral. Se a reação for grave, o tratamento com hidroxiureia pode ser temporariamente interrompido; se for extremamente grave, deve-se, além disso, adiar temporariamente a dosagem de irradiação. Instruções de uso Se o paciente preferir ou for incapaz de engolir cápsulas, o conteúdo da cápsula pode ser transferido para um copo de água e ingerido imediatamente. Algum componente inerte usado como veículo na cápsula pode não se dissolver e assim, flutuar na superfície. Os pacientes que tomam o medicamento transferindo o seu conteúdo para um copo com água devem ser avisados de que se trata de um fármaco potente que deve ser manipulado com cuidado. Os pacientes devem ser alertados para não permitir que o pó entre em contato com a pele e mucosas, evitando inclusive a inalação do pó quando da abertura da cápsula. Pessoas que não estejam utilizando hidroxiureia não devem ser expostas ao mesmo. Para reduzir o risco de exposição, deve-se utilizar luvas descartáveis ao manusear hidroxiureia ou frascos contendo hidroxiureia. Ao manusear hidroxiureia, deve-se lavar as mãos antes e depois do contato com o frasco ou cápsulas. Se o pó se esparramar, deve ser imediatamente limpo com uma toalha úmida descartável e desprezado em um recipiente fechado, como um saco plástico, assim como as cápsulas vazias. A hidroxiureia deve ser mantido longe do alcance das crianças e de animais de estimação. Recomendações para manuseio e disposição apropriados de medicamentos antineoplásicos Blau Farmacêutica S/A. Para minimizar o risco de exposição dérmica, deve-se sempre utilizar luvas impermeáveis ao manusear o frasco contendo cápsulas de 500mg de hidroxiureia. Isto se aplica para o manuseio das atividades clínicas, farmacêuticas, de armazenamento, e cuidados domésticos, incluindo esvaziamento do frasco e inspeção, transporte dentro de uma instalação, e preparação da dose e administração. Procedimentos para o manuseio e dispensação adequados de medicamentos antineoplásicos devem ser considerados. Muitos guias sobre este assunto têm sido publicados. Não existe consenso geral de que todos os procedimentos recomendados nos guias são necessários e apropriados. Para segurança e eficácia desta apresentação, hidroxiureia não deve ser administrado por vias não recomendadas. A administração deve ser somente pela via oral.